尽人皆知，部分免疫细胞具有免疫牵挂。

因此，东说念主体在际遇探究抗原刺激时，免疫系统可作念出更快速和浓烈的响应，这亦然疫苗起效的主要机制[1]。

不外，最近几年，咱们关于免疫细胞牵挂才略的流露，不断被刷新。4年前，匹兹堡大学和康奈尔大学的商榷东说念主员，在《科学》杂志上发表一篇商榷论文，我于今明日黄花[2]。这个商榷初次发现，巨噬细胞等髓样先天免疫细胞，尽然也会酿成抗原特异性的免疫牵挂。

我没念念到的是，免疫牵挂这种一直被以为是免疫细胞专属的才略，大脑里的一种非免疫细胞尽然也有。近日，由哈佛医学院Francisco J. Quintana领衔的商榷团队，在《当然》杂志上发表一项重磅商榷后果[3]。他们发现，核心神经系统内的星形胶质细胞不异具有免疫牵挂，况且这种免疫牵挂才略受到表不雅遗传调控。

具体来说，在受到炎症刺激后，星形胶质细胞内的一部分亚群将调度为抒发组卵白乙酰鼎新酶p300和ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）的亚群（p300+ACLY+）。当再次受到炎症刺激时，ACLY可产生乙酰辅酶A，为组卵白乙酰鼎新酶p300使组卵白首生乙酰化提供底物，扶助了炎症关联基因的染色质可及性，从而产生更快速和剧烈的炎症响应。

商榷东说念主员同期通过实考据实，星形胶质细胞的这一免疫牵挂很可能与核心神经系统本人免疫性疾病，如多发性硬化症关联，且p300和ACLY基因的失活不错改善执行性本人免疫性脑脊髓炎（EAE，多发性硬化症的执行模子）小鼠的炎症响应，曩昔有可能针对ACLY-p300通路开采这类疾病的新疗法。

论文首页截图

前期已有商榷标明，多发性硬化症和EAE与星形胶质细胞干系密切[4]。

为了商榷领先的炎症刺激是否会影响随后的星形胶质细胞响应，商榷东说念主员对两组小鼠区分脑室内打针IL-1β和TNF（两者可触发星形胶质细胞发生雷同于在多发性硬化症和EAE中检测到的响应[5]）1次和2次（2次拆开1周），然后在IL-1β+TNF刺激后一天对两组小鼠脑部的星形胶质细胞进行RNA测序分析。

商榷放弃显现，比较于1次打针IL-1β+TNF的小鼠，2次打针IL-1β+TNF小鼠脑组织中的星形胶质细胞呈现更强的促炎表型，NF-κB关联促炎通路被彰着激活。同期，商榷东说念主员还通过染色体可及性测序（ATAC-seq）发现，第二次打针IL-1β+TNF后星形胶质细胞中炎症基因的染色质可及性加多，且这一局面与组卵白乙酰鼎新酶p300介导的表不雅遗传调控关联。

小鼠脑组织星形胶质细胞在第二次打针IL-1β+TNF时进展出比第一次时更强的促炎表型，并与组卵白乙酰鼎新酶p300介导的表不雅遗传调控关联

紧接着，商榷东说念主员在体外培养的小鼠脑原代星形胶质细胞中再次考据了这极少。比较于第一次受到刺激时，第二次受到IL-1β+TNF刺激的星形胶质细胞炎症关联基因抒发活跃（IL6、CCL2和NOS2），并导致共培养的神经元圆寂。此外，商榷东说念主员还发现，在初次IL-1β+TNF刺激后，星形胶质细胞的促炎表型在7天后规复到基础水平。

字据以上的商榷放弃，p300介导的表不雅遗传调控可能在星形胶质细胞对炎症刺激的免疫牵挂中起到要津作用。

为了考据这极少，商榷东说念主员使用CRISPR-Cas9技能千里默了小鼠星形胶质细胞中p300的抒发，发现p300抒发被千里默后，星形胶质细胞组卵白3第27位赖氨酸（H3K27）的乙酰化及NF-κB关联促炎基因的转录受到扼制，从而减弱了星形胶质细胞的促炎响应。这一放弃也在随后的染色质免疫共千里淀测序及体外原代星形胶质细胞执行中再次得到考据。

p300抒发被千里默后，H3K27乙酰化受到扼制，从而减弱了星形胶质细胞的促炎响应

以上实考据实，p300介导的组卵白乙酰化可通过表不雅遗逼真色，调控星形胶质细胞的免疫牵挂促炎响应，而p300使组卵白乙酰化需要乙酰辅酶A当作底物[6]。

用于组卵白乙酰化的乙酰辅酶A主要由两种酶产生：ACLY和乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）[6,7]。为了细则参与星形胶质细胞免疫牵挂表不雅遗传调控的乙酰辅酶A的起头，商榷东说念主员测定了1次和2次IL-1β+TNF刺激后这两种酶的抒发情况。

放弃显现，IL-1β+TNF的再次刺激仅使星形胶质细胞中ACLY的抒发加多，而ACSS2抒发无彰着变化。紧接着，商榷东说念主员使用CRISPR-Cas9技能，区分千里默了星形胶质细胞中ACLY和ACSS2的抒发，发现仅在ACLY被千里默后，H3K27乙酰化被扼制，星形胶质细胞的免疫牵挂所致炎症响应减少。

ACLY提供p300使组卵白乙酰化需要的底物乙酰辅酶A，进而调控星形胶质细胞的免疫牵挂

接下来，商榷东说念主员在小鼠EAE模子中（由MOG指令[8]）再次发现了星形胶质细胞中免疫牵挂局面的存在，这种免疫牵挂不异由ACLY和p300介导，前者提供底物乙酰辅酶A，后者使H3K27乙酰化，从而通过表不雅遗逼真色调控再次炎症刺激时星形胶质细胞的炎症响应。

商榷东说念主员还通过FIND-seq技能，对EAE小鼠和平日小鼠中ACLY-p300-、ACLY+p300-、ACLY-p300+和ACLY+p300+的星形胶质细胞亚群进行分析。

执行分析标明，EAE小鼠中ACLY+p300+的星形胶质细胞亚群数量较平日小鼠加多，同期ACLY+p300+星形胶质细胞与先前执行中具有免疫牵挂的星形胶质细胞的转录特征尽头相似，而ACLY+p300-和ACLY-p300+亚群的转录特征，则是星形胶质细胞开采免疫牵挂的一种过渡景色。

临了，商榷东说念主员在培养的东说念主胎儿星形胶质细胞中，考据了具有免疫牵挂的星形胶质细胞是否与多发性硬化症的发病机制关联。

在第二次受到IL-1β+TNF刺激后，东说念主胎儿星形胶质细胞进展出增强的促炎响应，且这种增强的促炎响应可被p300扼制剂C646所拮抗。此外，17名多发性硬化症患者和12名平日对照东说念主群的单细胞分析显现，多发性硬化症患者中ACLY+p300+星形胶质细胞亚群数量彰着更多，且显现出与EAE小鼠ACLY+p300+星形胶质细胞相似的转录特征，进展出组卵白乙酰化活跃和炎症关联基因抒发加多。

这些发现明确了ACLY和p300介导的表不雅遗传调控导致的星形胶质细胞免疫牵挂在多发性硬化症发病机制中的潜在作用。

具有免疫牵挂的星形胶质细胞与多发性硬化症的发病机制关联

总的来说，本商榷发现了星形胶质细胞取得免疫牵挂的表不雅遗传调控机制，其与ACLY和p300介导H3K27乙酰化密切关联，并可能与多发性硬化症等本人免疫性疾病的发病机制关联，具备成为潜在调整靶点的临床价值。